Como los pliegues proteínicos derrumban el edificio neo-darwinista

Una reseña de The Case Against A Darwinian Origin Of Protein Folds, Douglas Axe, Bio-Complexity, Issue 1, pp. 1-12

Las proteínas adoptan una estructura de orden superior (Ej. hélices alfa y hojas beta) que define sus dominios funcionales. Hace unos años Michael Denton y Craig Marshall examinaron esta complejidad estructural y propusieron que los patrones del plegamiento de las proteínas se podrían clasificar en un número finito de familias discretas cuya construcción se pudo explicar por un sistema subyacente de leyes naturales (1). En su última crítica el biólogo molecular Douglas Axe del Biologic Institute en Washington ha planteado una cuestión infinitamente pertinente- si la evolución darwinista puede explicar adecuadamente los orígenes de los pliegues de las estructuras proteínicas dado el vasto espacio de búsqueda de secuencias posibles que existen para las proteínas moderadamente grandes, digamos de 300 aminoácidos.

Para comenzar Axe presenta a sus lectores el problema de toma de muestra. Es decir, dado el número máximo postulado de acontecimientos físicos distintos que habrían podido ocurrir desde el inicio del universo (10exp150) no podemos conjeturar que la evolución ha tenido suficiente tiempo para explorar las 10exp390 posibles combinaciones de una proteína de 300 aminoácidos. El grito de batalla oído a menudo en respuesta a esta barrera aparentemente insuperable es que aunque los recursos probabilísticos no permitirían que una búsqueda oculta tropezara sobre una secuencia especifica de una proteína, la probabilidad de encontrar una función particular pudiera ser considerablemente mayor. Contradiciendo una salida tan fácil de la realidad vemos que las proteínas deben cumplir requisitos muy rigurosos en sus secuencias para lograr sus funciones. Y el tamaño es importante. Encontramos que las enzimas, por ejemplo, son grandes en comparación con sus sustratos.  Los estructuralistas han demostrablemente afirmado que el tamaño es crucial para asegurar la estabilidad de la arquitectura de la proteína.

Axe ha elevado el nivel de la discusión precisando que en muchos casos las funciones catalíticas de enzimas dependen no sólo de sus sitios activos. De hecho las enzimas contienen regiones que preparan, acanalan y orientan sus substratos, así como una multiplicidad de cofactores, en preparación para catálisis. La Sintetasa de fosfato de Carbamoyl (CPS) y la Sintasa de translocacion de protones (PTS) se destacan como favoritos entre los biólogos moleculares para demostrar cómo los complejos enzimáticos son capaces simultáneamente de coordinar tales procesos. Cada uno de estos complejos contiene entre 1400 y 2000 aminoácidos distribuidos entre varias proteínas indispensables.  

Axe emplea un análisis matemático relativamente sencillo para determinar la plausibilidad de encontrar funciones nuevas proteinicas con una búsqueda darwinista. Usando bacterias como su sistema modelo (elegido por las grandes poblaciones que se pueden alcanzar con estos organismos) él demuestra cómo un cultivo de 10exp10 bacterias que pasa por 10exp4 generaciones cada año durante cinco mil millones años produciría un máximo 5×10exp23 nuevos genotipos. Este número representa el limite superior en la cantidad de nuevas secuencias puesto que muchas de las diferencias en genotipo no generarían “proteínas distintamente nuevas”.   Teóricamente se podría conseguir nuevas funciones proteínicas que requieren 300 aminoácidos en 10exp366 maneras diferentes (20exp300/5×10exp23).

En última instancia, encontramos que las proteínas no toleran este extraordinario nivel de “indiferencia de secuencia”. Experimentos de mutagénesis de alto perfil de Beta lactamasas y ribonucleasas bacterianas han demostrado que la funcionalidad es decisivamente erradicada cuando solo un 10% de los aminoácidos son sustituido en regiones conservadas. Un desglose más detallado de los datos de un dominio de beta lactamasas y la enzima chorismate mutase ha reforzado aún más el pronunciamiento que muy pocas de las secuencias proteínicas realmente pueden realizar una función deseada; tan pocas en el hecho de que son “demasiado raras para encontrarse por un muestreo aleatorio”.

Pero la arrolladora evaluación de Axe no termina aquí.  Además, considera la posibilidad de que las funciones dispares de las proteínas podrían compartir identidades de aminoácido similares y que por lo tanto, el salto entre las diversas funciones de secuencia podría ser realizable a través de búsquedas aleatorias. Estudios de alineación de secuencia entre dominios diferentes de las proteínas no admiten tal salida al problema de toma de muestras.  Mientras que la identificación de un conmutador de conformación de aminoácido ha sido anunciada en la literatura de revisión por pares como un ejemplo convincente de cómo pueden producirse cambios en el plegamiento con ajustes mínimos en la secuencia, lo que encontramos es que los variantes conformacionales resultantes son inestables a temperaturas fisiológicas. Además, un cambio tan sólo se ha logrado in vitro y muy probablemente no cumple las exigencias rigurosas para la funcionalidad que se juega en un verdadero contexto biológico.  En realidad hay 21 substituciones adicionales de aminoácidos que deben estar en lugar antes de que se observa un cambio conformacional.

Axe cierra su desmantelamiento a los juramentos de la evolución de la proteína al exponer las deficiencias de los modelos de ensamblaje modular que pretenden explicar el origen de nuevo plegamientos.  La naturaleza altamente cooperativa de pliegues estructurales señala que las estructuras estables tienden a formarse todos a la vez en el nivel del dominio (estructura terciaria) en vez de al nivel del pliegue de la proteína (estructura secundaria). Contexto es todo.  De hecho experimentos han celebrado hasta la afirmación de que las interfaces de enlace entre las diferentes formas de estructura secundaria son dependientes de la secuencia (es decir: no genérico).  En consecuencia, una esperada capacidad de ” transporte modular de pliegues” entre las proteínas es altamente improbable.

Las metáforas son indispensables en la argumentación científica. Y la historia presentada por Axe de una caza de piedras preciosas dispersas a través de un vasto desierto multi-nivelado le sirve bien para ilustrar las improbabilidades de una búsqueda darwinista de pliegues nuevos. Su propia experiencia ha demostrado que la reticencia hacia sus argumentos probabilísticos no cuenta con aspectos no-científicos de tales argumentos y que más que nada refleja prejuicios profundos contra lo que su punto de vista implica para la ciencia. En vez de un castillo de naipes derrumbándose sobre bases resbaladizas, el caso contra el neo-darwinismo es un edificio construido sobre un substrato firme de autenticidad científica. De modo que los críticos de los que,  como Axe, se han mantenido firmes en promulgar su caso, deberían tomarles en serio.

Lea el articulo de  Axe:

http://bio-complexity.org/ojs/index.php/main/article/view/BIO-C.2010.1

Agradecemos a Gonzalo Mora (Lic. Ing) y Mario Lopez, presidente de OIACDI, por su valíosa ayuda en la traducción del texto

Bibliografía

Michael Denton, Craig Marshall (2001), Laws of form revisited, Nature Volume 410, p.417

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